Nature重磅：人体菌群研究的25个里程碑

2019年6月，Nature Milestones 推出专刊，详解人类菌群研究历史上的25个重大里程碑。其内容极为详尽，时间跨度长达70余年，总结了相关领域的几乎一切重要研究。


1944
里程碑1：培养厌氧菌


在1944年对牛瘤胃中降解纤维素的微生物的一项研究中，Robert. E. Hungate革命性的滚管方法使厌氧菌的成功培养成为可能。这种沿用至今的培养方法，使人们第一次分离出人类相关的厌氧菌。


1958
里程碑2：粪菌移植用于治疗艰难梭菌感染


1958年，一项研究报道了使用粪便灌肠成功治疗伪膜性小肠结肠炎。之后，粪菌移植被广泛接受为可成功治疗复发性艰难梭菌感染的抢救疗法。


1965
里程碑3：无菌动物中的肠道菌群移植实验



1965年，无菌动物有了一种新用途：将细菌培养物转移到无菌小鼠身上。这样的转移实验对于研究肠道菌群对宿主的影响至关重要。


1972
里程碑4：菌群影响宿主药物代谢


Peppercorn和Goldman证明，抗炎药物柳氮磺胺吡啶可在普通大鼠中降解，也可在被人类肠道细菌降解，但不能再无菌大鼠中降解，表明肠道菌群在药物转化中起作用。越来越多的研究证实了菌群（不仅限于肠道）在药物代谢中发挥作用，尤其是对药物失活、疗效和毒性的影响。


1981
里程碑5：生命早期的菌群承递


早在1900年，早期的研究就描述了婴儿体内细菌承递的各个方面，但在1981年，有三项研究着手于定量地表征肠道共生菌的早期获得，并研究了喂养如何塑造我们的初始菌群。


1996
里程碑6：基于测序的人相关菌群的鉴定


1996年，研究者利用基于序列的方法，对人类相关菌群进行了鉴定。该研究使用16S核糖体RNA测序，分析了人类粪便样本中可培养和非培养细菌的多样性。

1998
里程碑7：成人菌群的稳定性和个体性


1998年，一项研究使用16S核糖体RNA基因扩增和温度梯度凝胶电泳（TGGE）来显示16名成年人粪便细菌的多样性，发现每个人都有独特的微生物群落。研究人员对两个人进行长期监测，发现他们的TGGE特征至少在六个月内是稳定的，并在之后研究了在更长时期内的微生物稳定性。

2003
里程碑8：细菌之外：研究宿主相关的其它微生物


病毒、真菌和古生菌也是我们菌群的重要成员，对人类健康有潜在影响。2003年，首次报道了对人类粪便中非培养的病毒群落的宏基因组学分析。

2004
里程碑9：菌群对粘膜免疫的调控


两项研究揭示了免疫系统如何感知我们的菌群，以及正常条件下细菌是如何调节免疫系统发育的。这些发现为对微生物的免疫应答打开了一个新视角——不是作为宿主防御，而是一种共生的生理过程。

2005

里程碑10：喂好你的菌群的重要性

我们的肠道微生物组内含有成千上万的基因，它们参与分解食物底物，从中获取能量。2005年的一项研究表明，饮食变化改变了结肠菌群的降解活性。

2006
里程碑11：通过菌群移植转移宿主表型


研究人员发现，通过粪菌移植可以在小鼠身上复现人类表型。这项首次使用胖人和瘦人粪便的研究，为研究菌群与人类表型之间的机制联系铺平了道路。

2006
里程碑12：饮食 – 菌群互作对人体代谢的影响


从2006年开始，许多研究都强调了饮食可以影响肠道菌群和宿主代谢，这对人类健康以及我们如何通过认识这些相互作用来开发基于营养的治疗方案，具有深远影响。

2007
里程碑13：定殖抵抗的机制


在早期研究中已观察到定殖抵抗（我们自身菌群抑制病原体侵入的现象），但在2007年，三篇关键论文提供了对该过程机制的初步见解。

2007

里程碑14：使用组学技术进行体内的人类菌群功能分析


Eline Klaassens及其同事使用宏蛋白质组学方法分析了非培养的粪便菌群，为菌群提供了第一个分类学鉴定之外的见解。之后，代谢组学和宏转录组学等组学技术被用于大量研究，这也促进了多组学实验分析流程的发展；这些方法目前仍在揭示菌群功能方面发挥重要作用。

2010
里程碑15：抗生素对菌群组成和宿主健康的影响


抗生素不仅会对引起感染的细菌起作用，还会影响原住菌群。2008年的一项研究显示，健康个体使用环丙沙星，会影响其粪便样本中大约三分之一细菌类群的丰度。

2010

里程碑16：生物信息学工具助力菌群测序数据分析

以QIIME软件为代表的“菌群生态学定量分析”方法，使对菌群测序产生的海量数据进行分析及解释成为可能。

2010
里程碑17：对大规模人群的菌群分析


21世纪初，宏基因组及高通量测序技术的发展催生了多个分析大规模人群菌群多样性的项目。大规模人群研究极大地提升了我们对菌群多样性的认知，并发现了许多菌群与健康和疾病的潜在关联，激励了更多新研究的开展。


2011
里程碑18：菌群-肠-脑轴


2011年，一些实验发现缺乏菌群影响了小鼠的行为、脑基因表达及神经系统的发育。而近期一些人体研究正在揭示菌群与人神经系统之间的潜在关联。

2012

里程碑19：现代培养方法用以扩展可培养菌群

高通量厌氧培养，使得对多样化的人体肠道菌群成员中的大多数进行培养，并建立培养物集存库成为可能。

2012
里程碑20：全球人类微生物组


生活在不同区域的人群有着不同的基因变异，但对菌群的变异了解甚少。为了探究不同人群中的肠道菌群差异，Yatsunenko等人对生活在委内瑞拉亚马逊地区、马拉维农村地区及美国大都市区的不同人群粪便样本中的细菌物种进行了分析鉴定，发现不同地理区域的人群有着明显不同的肠道菌群组成及功能。

2013
里程碑21：菌群产生的短链脂肪酸诱导调节性T细胞的产生

调节性T细胞（Treg）在维持免疫稳态中起到关键作用。2013年，3项研究发现，菌群产生的短链脂肪酸促进Treg的扩增与分化，揭示了共生菌群通过化学物质与免疫系统互作的机制。

2014

里程碑22：人体菌群产生的抗生素

在人体菌群的基因组中鉴定出抗生素的生物合成基因簇，提示人体菌群可作为抗菌药物的新来源，特定菌种产生的抗菌药物或可用于调节局部菌群群落结构。


2015
里程碑23：靶向宿主的药物影响菌群种群


常用药物影响胃肠道菌群丰度及细菌基因表达，可对药物治疗后的人体健康产生正面或负面影响。

2018
里程碑24：人肠道菌群影响对癌症治疗的应答

在小鼠模型中的早期研究之后，最新研究发现肠道菌群组成影响了黑色素瘤患者、晚期肺癌患者及晚期肾癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答及肿瘤控制。

2019

里程碑25：宏基因组组装的基因组分析鉴定出了前所未有的人体相关菌群

近期在环境微生物领域中，计算方法的发展使得从宏基因组数据集中重建细菌基因组成为可能。使用这一技术，从全球人群的肠道及其它身体部位鉴定出上千种新的无法培养的候选细菌物种，极大地扩展了已知的系统发育多样性，并提升了对非西方人群的分类。